Amiloidosis sistémica asociada al Mieloma Múltiple.
A propósito de un caso clínico
Autores:
*Dr. Luis Manuel García Nieblas
Especialista de Primer Grado en Laboratorio Clínico.
Máster en Fármaco-Epidemiología. Profesor Instructor.
*Dr. Leonardo Laguna Salvia.
Especialista de Segundo Grado en Hematología.
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Profesor Auxiliar.
*Dra. Edilia Cruz Rivas.
Especialista de Primer Grado en Imagenología
*Dr. Juan Alberto Cruz Rivas.
Especialista de Primer Grado en Anatomía Patológica.
Profesor Asistente.
*Dr. Leonides Laguna Salvia.
Especialista de Segundo grado en Medicina Interna.
Especialista de Segundo grado en Neurología.
Profesor Instructor.
**Dr. Luis Alfonso García Nieblas
Especialista de Primer grado en Bioquímica
Profesor Asistente
*Dr. Yuniel Ávila Casas.
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna
Instituciones:
* Hospital General Lucia Iñiguez Landín. Holguín
** Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales”. Holguín
Resumen:
Se presenta el caso de un paciente masculino de 52 años de edad, diagnosticado en noviembre del 2006 como un Mieloma Múltiple Estadio Durie y Salmón II A, el cual recibió tratamiento con seis ciclos de esquema de quimioterapia MOAP, pamidronato,
eritropoyetina e interferón alfa recombinante. En octubre del 2007 presentó recaída hematológica, acompañándose de un síndrome nefrótico, gastroduodenitis crónica refractaria al tratamiento, hepatomegalia con ascitis, hipertrofia cardiaca con caída de FEV. Se tomaron muestras para biopsia hepática diagnosticándose la presencia de sustancia amiloide en el material biópsico a través de la tinción cristal violeta. Se administró esquema de rescate con altas dosis de dexametazona y ciclofosfamida, el paciente fallece a los siete meses en un cuadro de insuficiencia ventricular izquierda aguda refractaria a la terapéutica indicada.
Palabras Claves:
Amiloidosis.
Mieloma Múltiple.
Introducción.
En el siglo XIX, los padres de la patología moderna Rudolf Virchow (1821 - 1902) y Carl F. Rokitansky (1804 - 1878), habían observado en algunas autopsias, la presencia de un proceso infiltrativo en diversos órganos de la economía, producido por una sustancia amorfa denominando al proceso degeneración lardácea, (del latín, Laridum: semejante a la manteca), posteriormente, al conservar dichos órganos en yodo, se comprobó que adquirían una coloración azul semejante al almidón, fue así como se comenzó a utilizar el término Amilosis o Amiloidosis (del griego Amylon, almidón. Eidos, forma), luego se observó que esta sustancia se encontraba con frecuencia en autopsias de pacientes que habían padecido una enfermedad inflamatoria o infecciosa crónica, constatándose que era una sustancia de matriz extracelular formada por ácido condroitin sulfúrico y otras proteínas mal definidas de origen reactivo. En 1903 Weber informó la asociación con el mieloma múltiple. Benhold en 1922 introdujo la prueba de Rojo Congo, para detectar la presencia de amiloidosis, aun en ausencia de signos clínicos. Magnus Levy, en 1931 fue el primero en apreciar la frecuencia con la cual las proteínas de Bence Jones se asociaban a la amiloidosis; previamente, Lubarsch, en 1929, describe tres casos de amiloidosis primaria y plantea los criterios clínicos para diferenciarla de la secundaria.
La amiloidosis se caracteriza por el depósito de material proteico autólogo, fibrilar, con estructura molecular terciaria en disposición B - plegada, responsable de su carácter insoluble y de su resistencia a la digestión proteolítica. Esta sustancia se caracteriza porque presenta un componente constante, llamado componente P, que deriva de una glicoproteína plasmática, de síntesis hepática y que forma parte de la familia de las pentraxinas (Amiloide P Sérico SAP); y un componente proteico variable que constituye la base para la clasificación patogénica de la amiloidosis; encontrándose tres tipos principales. El primer tipo, tiene una secuencia N - terminal homóloga a una parte de la región variable de una cadena ligera de inmunoglobulina, se denomina AL y se asocia al Mieloma Múltiple. El segundo tipo tiene una secuencia N - Terminal específica de una proteína no inmunoglobulina denominada proteína AA y se presenta en pacientes con Amiloidosis Secundaria (AA). El tercer tipo, se asocia con polineuropatía amiloidea familiar, es generalmente una molécula de transtiretina (prealbúmina) que tiene una sola sustitución de aminoácido, Amiloide transtiretina (ATTR).Los signos y síntomas son inespecíficos, determinados por el órgano o el sistema afectado, y en algunos casos pueden estar enmascarados por la enfermedad subyacente o la medicación. La amiloidosis es una enfermedad infrecuente; alrededor del 75% de los pacientes, tienen una AL, el 5% del total de los individuos afectados padecen AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis familiar (AF). Las personas afectadas por AL, generalmente son mayores de 40 años y es más frecuente en el sexo masculino. Su incidencia aproximada es de 8 personas por cada millón de habitantes por año.
Presentación de caso
Paciente masculino de 52 años edad, procedencia rural, ocupación campesino, con antecedentes de salud anterior hasta noviembre del 2006, cuando se diagnosticó un Mieloma Múltiple, Estadio Durie y Salmón IIA. Presentando como elementos clínicos de interés, dolores óseos localizados en parrilla costal, astenia y síntomas dispépticos severos refractarios a la terapia indicada con antihistamínicos H2., antiácidos y metoclopramida. Al examen físico se describe la presencia de hepatomegalia de 2 cm. no dolorosa, superficie lisa .En el soma, parrilla costal dolorosa a la palpación.
APF: Operado hace un año de síndrome del túnel carpiano bilateral.
Resultado de los estudios realizados
Hemograma completo con diferencial: Anemia ligera.
Conteo de Reticulocitos: valores normales.
Eritrosedimentación: 92 mm/h.
Química Sanguínea de resultados normales.
Coagulograma completo: valores normales.
Colesterol: 6.90 mmol/L.
Triglicéridos: 4.63 mmol/l.
Fosfatasa Alcalina: 359.7 U/L.
EKG: Eje eléctrico a la izquierda, posición semihorizontal, ritmo regular, frecuencia cardiaca: 70 latidos x minutos BIRD.
Proteína de Bencen Jones: Negativa.
Electroforesis de proteína: Curva electroforetica. (Electroforesis de proteína 1).
Estudios Serológico: Negativos.
Medulograma: Infiltración por un 68 % de células plasmáticas.
Ultrasonido abdominal: Hepatomegalia de 3 cm. a expensa del lóbulo izquierdo del hígado, aumento de la ecogenicidad del parénquima hepático vesícula, páncreas y bazo normal, ambos riñones de tamaño normal y aumento de su ecogenicidad.
Survey óseo: Lesiones osteolíticas en cráneo, costillas y vértebras lumbares, fracturas de dos arcos costales.
Rayos x constratados de esófago - estómago – duodeno: Gastroduodenitis Crónica.
Planteamiento Nosológico:
Mieloma Múltiple en Estadio de Durie y Salmón II A.
Gastroduodenitis Crónica Agudizada.
Hipercolesterolemia.
Estrategia Terapéutica.
Específica para su enfermedad hematológica.
Se inicia tratamiento con poliquimioterapia, con el esquema MOAP, a la dosis establecida según las guías de buenas prácticas de nuestro servicio de Hematología, empleando como criterio de selección del esquema de quimioterapia las siguientes variables: edad, función renal, hepática y cardíaca, criterios de inclusión en los protocolos de TMO. Asociado al tratamiento con Pamidronato sódico 90 mg / cada 28 días en infusión continua de solución salina al 0.9%, a durar 4 horas.
Tratamiento de las afecciones asociadas a la enfermedad.
Se hace indicación de la triple terapia para el manejo de la gastroduodenitis crónica diagnosticada y con posibilidad de empeoramiento por la terapéutica a que se sometería el paciente con quimioterapia y esteroides, así como por el stress que generaría el cambio del estilo de vida y la toxicidad de la quimioterapia. Se indica fármacos con acción hipocolesteromiantes.
Medidas Generales.
Ingestión de más de 3 litros de agua diariamente, actividad física, reducción de la ingestión de grasas en la dieta, colchicina 0.1 mg/día, analgesia según intensidad del dolor y se contraindica la ingestión de AINES. Para reducir los requerimientos transfusionales se realiza la indicación de la Eritropoyetina a dosis según protocolo asociado al ácido fólico y fumarato ferroso.
El seguimiento en consulta se realiza con una frecuencia cada 28 días, con la evaluación clínica del paciente y Hemograma completo, seguimiento con química sanguínea y electroforesis de proteína cada tres meses.
Elementos de interés obtenidos en el seguimiento del paciente en consulta:
Respuesta favorable al tratamiento indicado, sin complicaciones relacionadas con la toxicidad de la quimioterapia, reducción progresiva de la curva electroforética, Hb que permanecen estables por encima de 130 g/l. Permaneciendo con iguales valores la eritrosedimentación (90 mm/h), ausencia de respuesta clínica al tratamiento de la gastroduodenitis crónica, con empeoramiento de la misma, elevación de la cifras de colesterol y triglicéridos, hepatomegalia progresiva que rebasa en 6 cm el reborde costal derecho, sin evidencia clínicas y de laboratorio de alteraciones funcionales. Con este elemento antes mencionado, se realiza un medulograma al culminar el sexto ciclo de quimioterapia observándose una médula ósea en remisión hematológica, electroforesis de proteína con ligero aumento de la fracción alfa 2 y gamma. (Electroforesis de proteina2).
Se decide iniciar la fase de mantenimiento con la indicación del tratamiento con interferón Alfa recombinante a dosis según protocolo de tratamiento por un intervalo de seis meses, permaneciendo en remisión la enfermedad hematológica, aparece ascitis, con ligero edema facial y mantiene un crecimiento progresivo la hepatomegalia rebasando el reborde costal en 9 cm., al examen físico del sistema cardiovascular central se observa un desplazamiento del latido de la punta al octavo espacio intercostal, línea axilar anterior, se constatan cifras tensiónales elevadas por lo cual se decide ingresar al paciente para su re-evaluación.
Complementarios Realizados: (Elementos de interés).
Hemograma completo con diferencial: Resultados normales.
Química Sanguínea: Valores dentro de los parámetros normales estandarizados en el laboratorio.
Proteinuria de 24 horas: 5,2 gr.
Coagulograma: dentro de límites normales
EKG: Eje eléctrico - 300, posición semihorizontal, ritmo regular, micro voltaje eléctrico, decapitación de onda R en tabique interventricular, bloqueo facicular anterior izquierdo.
Ecocardiograma: Hipertrofia del tabique interventricular (TIVD: 18 mm).
Hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Hipertrofia de pared posterior (PP: 22 mm).
FEV: 61.8%.
Ultrasonido Abdominal: Hepatomegalia de 8 cm, ascitis moderada, adenopatías en hilio hepático. (Imagen 1)
Laparoscopia:
Hígado aumentado de tamaño aproximadamente 6 - 7 cm, color pálido, superficie lisa con vasos sanguíneos finos que se transparentan, existe un punteado blanquecino cercano al borde que parecen corresponder con vasos linfáticos dilatados, presenta además ligero tinte anaranjado a predominio del lóbulo derecho, bordes romos, consistencia blanda (gomosa).
Bazo: Ligeramente aumentado de tamaño el cual no rebasa el reborde costal.
Biopsia Hepática: Depósito de sustancia amorfa en parénquima hepático, Rojo Congo positivo.
Medulograma: Infiltración de médula ósea por un 36 % de células plasmáticas.
Planteamiento Nosológico.
Planteamiento Nosológico:
Discusión
La amiloidosis constituye una afección infrecuente caracterizada por el depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulinas insolubles y la agregación de fibrillas de amiloides en diferentes tejidos, provocando una disfunción orgánica progresiva y la muerte.
La progresión de la amiloidosis AL a un Mieloma Múltiple es muy infrecuente, probablemente relacionada con la corta sobrevida de los pacientes con este diagnóstico. Por el contrario se considera que entre un 10 al 15 % de los pacientes con Mieloma Múltiple desarrollan una amiloidosis durante su evolución, favorecido por el desarrollo de nuevos fármacos para el manejo de esta hemopatía maligna, que han facilitado un incremento de la sobrevida de los pacientes. La presentación clínica de la Amiloidosis es variable, dependiendo de la extensión de los depósitos, los tejidos afectados, siendo muy frecuente la afectación sistémica, lo que asociado a las manifestaciones clínicas de Mieloma Múltiple traen consigo un cuadro clínico muy variable, lo cual en ocasiones dificulta plantear este diagnóstico basada en la evidencia clínica.
En el caso clínico presentado al debut de la enfermedad existían elementos clínicos y resultados de laboratorio no característicos del Mieloma Múltiple y que carecían de especificidad para efectuar un diagnóstico clínico basado en la evidencia, la curva electroforética con picos policlonales con fusión de beta y gamma, aumento de las alfa 1 y alfa 2 globulinas características de procesos inflamatorios crónicos, pero con evidencia de respuesta a la quimioterapia indicada.
Los síntomas clínicos gastrointestinales son infrecuentes en la Amiloidosis y son el resultado de la afectación directa del tracto gastrointestinal a cualquier nivel o al depósito de amiloide en el sistema nervioso autónomo. La aparición de depósitos de amiloide en el hígado constituye uno de los signos más frecuentes de esta enfermedad, en la exploración del abdomen suele advertirse la presencia de hepatomegalia en un tercio de los pacientes, manteniendo una función hepática normal hasta la última fase de la enfermedad, donde el paciente puede fallecer víctima de un coma hepático. Debemos señalar que en este paciente predominaron los síntomas dispépticos refractarios a la terapéutica específica indicada, conjuntamente con la hepatomegalia progresiva a pesar de la remisión hematológica del mieloma múltiple, constituyendo la clínica de presentación de esta enfermedad sistémica.
El 61% de la Amiloidosis AL presentan elementos clínicos de afectación cardiovascular, que ocasiona principalmente una miocardiopatía infiltrativa restrictiva, debido al depósito de esta sustancia entre los miocitos, amortiguando los potenciales eléctricos originados en el músculo cardíaco y dando lugar a una disminución de la distensibilidad ventricular por rigidez ventricular (corazón rígido) que explica la aparición de alteraciones electrocardiográficas en este paciente, como el micro voltaje eléctrico, que asociado al aumento del grosor de la pared ventricular del corazón se conoce con el nombre de disociación electroecocardiográfica ó ECO/ECG missmatc, la presencia de un bloqueo fascicular anterior izquierdo y la decapitación de la onda R en V1 a V3. La presencia de esta última alteración electrocardiográfica es considerada como una patente de pseudoinfarto en el electrocardiograma y se relaciona con la amortiguación de los potenciales eléctricos por el tejido amiloide. Otro elemento de interés en el caso que nos ocupa, lo constituyeron las alteraciones en el ecocardiograma, como el aumento del espesor de las paredes del corazón y la textura, características que se conocen con el nombre de sparkling o imagen en vidrio esmerilado, asociado a la hipertrofia del tabique interventricular, alteración esta que establece un índice pronóstico de vida en el paciente. Se considera que los pacientes que presentan un tabique interventricular igual o superior a 15 mm tienen una mediana de supervivencia inferior a 6 meses frente a una mediana de dos años para los que tienen un tabique interventricular de grosor igual o inferior a 12mm. Se debe señalar que este paciente presentaba un tabique de 18 mm y el mismo fallece a los siete meses después de la re-evaluación, con causa directa de muerte insuficiencia ventricular izquierda aguda. El riñón es el órgano que más a menudo se afecta (90 % de los casos), inicialmente lo hace en forma de proteinuria mínima que luego adquiere carácter nefrótico, lenta, pero progresivamente, conduce a una insuficiencia renal, constituyendo una de las causas más comunes de muerte. El mismo mantuvo valores de eritrosedimentación elevados a pesar de la remisión hematológica de la enfermedad de base, una vez culminado la quimioterapia de inducción, lo cual consideramos debido a que la sustancia amiloidea, es rica en glicosaminoglican, sustancia que puede tener propiedades fibrinogenésicas.
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