Autores:
Dra. Aimée Festary Casanovas.
Dra. Vivian Kourí Cardellá.
Dra. Consuelo Correa Sierra.
Dra. Tania Roig Alvarez.
Dr. Roberto Guzmán Parrado.
Resumen:
Existen un grupo de infecciones que pueden producir defectos congénitos graves cuando se adquieren durante la gestación, y que tienen implicaciones serias en la morbi-mortalidad infantil, especialmente si la infección ocurre antes de las 20 semanas.
Herpes virus.Características generales.
Autores: Dra. Aimée Festary Casanovas MsC*, Dra. Vivian Kourí Cardellá DrC** Dra.Consuelo Correa Sierra MsC**, DraTania Roig Alvarez DrC*,Dr Roberto Guzmán Parrado MsC*.
* Hospital Gineco-Obstétrico ¨Ramón González Coro¨.
**Laboratorio de ITS, Departamento de Virología. Instituto de Medicina Tropical ¨Pedro Kourí¨. Existen un grupo de infecciones que pueden producir defectos congénitos graves cuando se adquieren durante la gestación, y que tienen implicaciones serias en la morbi-mortalidad infantil, especialmente si la infección ocurre antes de las 20 semanas.
Se ha utilizado el término TORCH, para agrupar las principales de éstas infecciones. TORCH incluye: (T) toxoplasmosis, (O) otros agentes como varicela y lúes, (R) rubéola, (C) Citomegalovirus (CMV) y (H) Virus Herpes Simple (VHS) (1) .
Dentro de este grupo, el CMV y VHS, con frecuencia se asocian con infección congénita o perinatal, con daño potencial al recién nacido. En la mayoría de los casos, las alteraciones fetales que se producen pueden presentar anomalías ecográficas similares, por lo que el médico de asistencia necesita conocerlas a profundidad para poder realizar el correcto manejo y seguimiento de las mismas
(1)
.
El CMV y VHS pertenecen a la Familia Herpesviridae, son virus envueltos, con genoma de ácido desoxiribonucleico (ADN) de doble cadena y como miembros de
esta familia, tienen la capacidad de producir infección latente en su huésped
natural, con períodos de reactivación intermitente, generalmente asociados a estados de inmunosupresión del individuo (2) .
Los estudios seroepidemiológicos han demostrado que ambos virus están mundialmente diseminados entre las poblaciones humanas, desde los países desarrollados hasta las comunidades aborígenes. La prevalencia es mayor y el virus se adquiere en edades más tempranas de la vida, en los países en vías de desarrollo y en los estratos socioeconómicos más bajos de los países desarrollados, donde la prevalencia de anticuerpos frente a CMV puede alcanzar hasta el 100% (3). Para el VHS, se ha descrito que la seroprevalencia en el adultos es de 60-75% para VHS-1 y de 11-30% para VHS-2 (4) .
La incidencia de la infección congénita por CMV oscila entre 0,5-2,2% en los países desarrollados (3, 5), reconociéndose como un problema médico importante debido a que causa daño al sistema nervioso central (SNC) y otros órganos. En Estados Unidos de América (EUA), la infección por CMV constituye la principal causa de malformación congénita. La mayoría de los recién nacidos sintomáticos tienen alguna combinación de déficit como retardo mental, parálisis cerebral, pérdida de la audición y visión. Estas secuelas también ocurren en los niños con infección congénita asintomática al nacer, aunque con una frecuencia menor que en los sintomáticos (6-8) .
El tipo de infección materna (primaria o recurrente) es un factor importante para el tipo de enfermedad en el feto/recién nacido. La infección materna primaria es probable que provoque una infección sintomática con daño significativo al SNC,
especialmente si ésta ocurre antes de las 16 semanas de gestación. Se ha
estimado que la infección por CMV constituye la primera causa de sordera neuro¬sensorial en los niños (6, 9, 10) .
Por otro lado, el herpes neonatal constituye una infección sistémica grave con elevada morbi-mortalidad e incidencia variable (1,6-20 /100 000 nacimientos). La mayoría de las infecciones se adquieren en el canal del parto a partir de secreciones maternas infectadas, pero el herpes neonatal también puede adquirirse postnatalmente y ha sido descrita la transmisión intraútero por vía hematógena (1, 11) .
La sospecha o el diagnóstico de infección congénita por CMV o VHS en la gestante debe ir seguido de la confirmación en el recién nacido antes de las 2 primeras semanas de vida. La técnica más sensible es la detección del ADN del CMV en orina o suero, acompañada de la detección de IgM en el neonato. Por el contrario, una primera detección de cualquiera de los virus antes mencionados o de IgM específica, a partir de las 3 semanas de vida puede corresponder a una infección adquirida intraparto o postnatalmente (1, 12) .
Existen dos reportes previos de la prevalencia de CMV en gestantes y la incidencia de infección congénita en recién nacidos en Cuba, el último estudio se realizó en el 2007-2008 y resultó en una elevada seroprevalencia y en una incidencia intermedia de infección congénita por CMV (8, 10). Aún más, no hay estudios de seroprevalencia ni de frecuencia de excreción de VHS en gestantes cubanas, y se desconoce la incidencia de infección congénita por este virus en los neonatos.
Características generales de la Familia.
El término herpes viene del latín herpes que, a su vez, viene del vocablo griego herpein que significa trepar, que refleja la naturaleza de las lesiones cutáneas causadas por algunos herpes virus (13) .
Los herpes virus están ampliamente diseminados en la naturaleza. La mayoría de las especies animales están infectadas al menos con un herpes virus. Existen por lo menos 200 virus en la familia Herpesviridae (actualmente dividida en tres sub¬familias), sin embargo solo 8 de ellos se conocen que infectan habitualmente a los humanos (13, 14) . Ellos son: Virus Herpes simple Tipo 1 (VHS-1), Virus Herpes Simple Tipo 2 (VHS-2), Virus Epstein Barr (VEB) Citomegalovirus (CMV), Virus Varicela Zoster (VVZ), Virus Herpes Humano 6 (VHH6), Virus Herpes Humano 7 (VHH7), Virus Herpes Humano 8 ó herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (VHH8 ó HASK) (13) .
Los miembros de la familia Herpesviridae comparten 4 propiedades biológicas significativas:
1. Ellos codifican para una gran cantidad de enzimas virales involucradas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (Ej: timidina quinasa, timidalato sintasa, dUTPasa, ribonuclétido reductasa), en la síntesis del ADN (Ej: ADN polimerasa, helicasa, primasa), y procesamiento de proteínas (Ej: protein quinasa).
2. La síntesis del ADN viral y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo celular, mientras que el procesamiento final del virión tiene lugar en el citoplasma.
3. La producción de progenie viral infecciosa es invariablemente acompañada de destrucción de la célula infectada.
4. Todos los herpes virus son capaces de mantenerse en estado latente en su huésped natural. Dentro de las células que portan el virus latente, el genoma viral adquiere forma circular y solo se expresan algunos genes virales, asociados a la latencia. Los genomas latentes mantienen la capacidad de replicarse y producir enfermedad cuando se reactiva el virus.
Los mecanismos moleculares que conducen a la reactivación del virus de su estado de latencia, no están completamente dilucidados y pueden variar de un virus a otro. El virus puede estar simultáneamente latente en unas células y activo en otras. Aún más, puede haber virus replicándose y excretándose sin producir sintomatología (Ej. excreción asintomática de VHS).
Una vez que un individuo adquiere la infección por alguno de los herpes virus, el virus persiste de por vida. La infección primaria es seguida de un período de latencia que suele ser variable entre individuos y que alterna con períodos de reactivación o recurrencia. Tanto la infección primaria, como las recurrencias virales pueden cursar de manera asintomática o producir síntomas variables que van a depender de muchos factores entre los que se destaca el estado inmunológico de los individuos infectados. Los herpes virus infectan la mayor parte de la población humana, por lo que las personas adultas usualmente tienen anticuerpos frente a la mayoría de los herpesvirus mencionados, a excepción del VHH-8, cuya prevalencia de infección es menor (13, 14) . Algunas características de los herpesvirus se aprecian en la Tabla 1.
Tabla 1. Propiedades de los herpesvirus humanos.
Estructura de los herpesvirus.
Los herpesvirus son virus envueltos que miden entre 120 y 300 nanómetros (nm) de diámetro. La envoltura viral está constituida por una bicapa lipídica (que se adquiere del huésped) con aproximadamente 11 glicoproteínas virales diferentes insertadas en ella que forman espículas de 8 nm (Figura 1) (13, 14) .
El espacio entre la envoltura y la cápsida se denomina tegumento. El tegumento es un material amorfo, asimétrico que rodea la cápsida y está compuesto por
lípidos, glicoproteínas y poliaminas, su grosor influye en la variabilidad de la talla
del virión. El mismo contiene al menos 20 proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación. Estos virus tienen una cápsida icosaédrica, la que contiene 162 capsómeros. El genoma está constituido por ADN lineal de doble cadena enrollado en forma de carrete y que codifica para alrededor de 80 polipéptidos; el tamaño del mismo difiere entre los diferentes miembros de la familia, siendo el CMV el que contiene el genoma más largo (13, 15) .
Figura1. Estructura de los herpes virus.
Replicación de los herpes virus.
1) Adhesión a la superficie celular y fusión: El tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores específicos en la superficie de la célula a ser infectada. El virus se une a la membrana celular a través de la unión de las glicoproteínas virales con los receptores específicos de la célula infectada (Familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral, presente en células linfoides; la superfamilia de las inmunoglobulinas (HveB, HveC y HIgR), presentes en células humanas y no humanas; y el 3-O-heparin sulfato, ampliamente distribuido en células humanas). La amplia distribución de estos receptores en la mayoría de los tipos celulares permite la diseminación célula-célula y el variado tropismo de estos
virus. Posteriormente, se produce la fusión de las envolturas virales y celulares
seguidos de la liberación de la cápsida-tegumento en el citoplasma de la célula (13,
14)
. 2) Entrada de la nucleocápsida al citoplasma: La nucleocápsida rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El ADN se libera al núcleo a través de canales presentes en el tegumento, participando las proteínas VP1-3, Una vez en el núcleo, el ADN viral se circularía rápidamente, promovido por proteínas virales y celulares, o por recombinación de secuencias terminales presentes en el genoma viral (13, 14) .
3) Transcripción y replicación viral: La transcripción de los genes virales en ácido ribonucleico (ARN) mensajero ocurre en el núcleo, mientras que la síntesis de proteínas ocurre en el citoplasma. Este es un proceso complejo que incluye la síntesis de tres clases de proteínas en forma de cascada que son necesarias para la producción de un virus maduro.
-Proteínas alfa: Estas son las proteínas inmediatas tempranas y están involucradas en la regulación del ciclo replicativo e inducción de la síntesis de los genes beta (tempranos)
-Proteínas beta. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas en la replicación del ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción). Son enzimas responsables del metabolismo de ácidos nucleicos, apagan la síntesis celular y promueven la replicación viral. Estas proteínas son blanco de la terapia antiviral, siendo esenciales para la activación de los inhibidores.
-Proteínas gamma. Estas son las proteínas de fase tardía y son componentes
estructurales del virus. La síntesis de gamma proteínas comienza después del inicio de la replicación del ADN (13, 14) .
La transcripción de los genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus. El control del ARN mensajero viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección llevará a la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), a una infección persistente o a la latencia (13, 14) .
4) Ensamblaje y liberación del virus: Las cápsidas virales son ensambladas en el núcleo de la célula. El ADN es clivado y empaquetado en el interior de las cápsidas vacías. Las proteínas de unión al ADN (VP12 y VP13) participan en el proceso de encapsidación del ADN. Las cápsidas se unen a regiones modificadas de la membrana nuclear y adquieren una envoltura por gemación a través de la membrana nuclear. El virus se fusiona a la membrana externa nuclear liberándose la cápsida, nuevamente desnuda, al citoplasma.
La cápsida citoplasmática desnuda, migra a una vesícula emergida de Golgi (donde previamente fueron glicosiladas las proteínas de envoltura) y penetra a la misma por gemación adquiriendo su envoltura definitiva, y quedando envuelta a su vez por la membrana de la vesícula. La vesícula conteniendo al virus envuelto migra a la superficie celular. Finalmente ocurre la fusión de la membrana de la vesícula a la membrana celular y la liberación al exterior de la partícula infectiva mediante exocitosis (13, 14) .
La identificación de un recién nacido con infección congénita o perinatal, por los
virus antes mencionados, es necesaria para poder realizar un seguimiento del mismo e identificar tempranamente las complicaciones clínicas que aparezcan en el período neonatal o las secuelas auditivas, visuales, o del desarrollo psicomotor que pueden no ser detectables al nacimiento pero que necesitan de una intervención precoz. Para ello resulta imprescindible la identificación de gestantes en riesgo de transmitir la infección a sus neonatos durante el período prenatal o perinatal.
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